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          昆明動物所解析樹鼩抗病毒天然免疫通路基因特異性和HCV病毒感染模型受限的遺傳機制

          2020-09-29 昆明動物研究所
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            樹鼩是靈長類動物的近親,作為實驗動物具有應用價值,日漸受到重視。前期,中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛團隊利用新一代測序技術,完善和更新樹鼩基因組(KIZ version 1,Nat. Commun. 2013;KIZ version 2,Zool. Res.),利用新版基因組,可更好認識樹鼩的遺傳特性,解釋其用于人類疾病動物模型,特別是病毒感染模型創建的遺傳基礎。例如,該團隊研究樹鼩基因組中抗病毒天然免疫基因RIG-I缺失現象,發現樹鼩MDA5(tMDA5)能夠替代缺失的RIG-I功能、識別RIG-I特異性識別的病毒、結合與RIG-I相互作用的蛋白STING(又稱MITA/ERIS/MPYS)、誘導干擾素β的產生。tMDA5獲得更強大的抗病毒功能,可能是因為其受到正選擇作用。該研究從樹鼩RIG-I基因缺失出發,結合功能實驗,展現出哺乳動物抗病毒天然免疫的適應性和功能多樣性。樹鼩中RIG-I基因缺失,是否對抗病毒天然免疫通路中的其他基因也有影響,該問題的答案尚不明確。

            近期,姚永剛團隊發現位于內質網的接頭蛋白STING在樹鼩細胞中存在兩種不同的轉錄本。STING可動態監控細胞內DNA及環二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)的異常存在,從而發揮承上啟下的抗微生物感染的樞紐功能。與全長的樹鼩STING基因(tSTING-FL)相比,短的樹鼩STING轉錄本(tSTING-mini)缺失羧基C末端結構域(CTD)。tSTING這兩種轉錄本在RNA病毒和DNA病毒誘導下,存在不同的抗病毒功能,tSTING-FL保持其原始功能,可更明顯地激活DNA病毒誘發的天然免疫信號通路,發揮抗DNA病毒作用。與tSTING-FL不同,在細胞靜息狀態下,tSTING-mini就與tMDA5/tLGP2、tIRF3存在相互作用,在RNA病毒感染后,tMDA5/tLGP2介導的信號通路以更快速度啟動;該信號通路在tLGP2協助下,可更強烈地激活I型干擾素的表達。此外,由于tSTING-mini在靜息狀態下就與tIRF3相互作用,在RNA病毒感染時,可快速磷酸化IRF3,并導致其入核。上述改變使tSTING-mini展示出更快更強的抗RNA病毒能力。在完成一系列快速高效的抗RNA病毒反應后,tSTING-mini可被細胞核中的E3泛素連接酶復合體tDTX3L-tPRAP9降解,從而避免免疫過激。該研究揭示樹鼩天然免疫信號通路基因STING在調節抗DNA病毒和RNA病毒功能中的重要性,有利于更深入認識抗病毒信號通路的分子機制。相關研究成果以An Alternative Splicing of Tupaia STING Modulated Anti-RNA Virus Responses by Targeting MDA5-LGP2 and IRF3為題,發表在Journal of Immunology上。副研究員許凌是該論文的第一作者,姚永剛為論文通訊作者。

            此外,在另一項研究中,研究人員關注丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染過程中影響感染高度種屬特異性的線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)基因,該基因和RIG-I/STING等位于同一通路。樹鼩可感染HCV,但整體上HCV感染率低,極少形成持續性感染,其原因尚不明確。在人肝細胞中,HCV感染后,其編碼的絲氨酸蛋白激酶NS3/4A在第508位氨基酸位置上切割人MAVS蛋白(hMAVS),從而逃逸MAVS介導的宿主抗病毒的先天免疫應答反應,實現病毒增殖。該研究團隊的前期研究發現,在結構和功能上,樹鼩MAVS(tMAVS)和人MAVS具有一定的保守性(Dev. Comp. Immunol. 2015)。HCV感染樹鼩原代肝細胞后,病毒可以復制。HCV NS3/4A可與tMAVS共定位,識別其第508位保守的半胱氨酸,進而切割tMAVS。tMAVS蛋白的第506位氨基酸殘基是谷氨酸,雖然不是hMAVS中的纈氨酸,但是仍可支持NS3/4A切割tMAVS。NS3/4A對tMAVS切割后,可抑制下游IRF3介導的干擾素β的產生,但不影響NF-κB信號通路的激活狀態。相關研究成果以Tupaia MAVS is a dual target during HCV infection for innate immune evasion and viral replication via NF-κB為題,發表在Journal of Immunology上。許凌和副研究員余丹丹為該論文的共同第一作者,姚永剛為論文通訊作者。 

            研究工作得到研究員鐘勁、陳新文和鄭永唐的大力支持,獲得國家自然科學基金(NSFC)-云南聯合基金項目、NSFC青年基金項目、中科院和云南省項目的資助。

            論文鏈接:12

            樹鼩抗病毒天然免疫通路基因的特異性。A.樹鼩STING的不同轉錄本參與RNA病毒介導的抗病毒分子機制;B.樹鼩MAVS在HCV感染過程中的信號傳導中發揮雙重角色作用

          打印 責任編輯:張芳丹

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